Genética y epigenética
Acad. Enrique Gadow
Consultor en Genética Jefe de Investigación del Instituto Universitario CEMIC Miembro de la Academia Nacional de Medicina Presidente del Comité de Ética de Investigación de CEMIC
Vamos a desarrollar en esta presentación
algunos conceptos fundamentales para comprender el rol de la Genética en la
medicina de hoy.
Es claro que el Proyecto Genoma Humano tiene y tendrá enorme impacto en la medicina contemporánea. Algunas consecuencias de su implementación son las siguientes:
- Mejora nuestra comprensión y categorización de las enfermedades
- El tratamiento con drogas será más seguro y efectivo porque toma en cuenta la respuesta individual
- Crecerá el uso de estudios genéticos para predecir el riesgo de enfermedad e iniciar intervenciones preventivas.
- Desarrollo biotecnológico. Nuevas “herramientas” diagnósticas y terapéuticas.
El diagnóstico médico
pasará de estar centrado en el fenotipo a serlo en el genotipo
Fenotipo 
Genotipo
Examen físico Cariotipo
Serología FISH
Ultrasonido PCR
Doppler Sonda
Resonancia Magnética RFLP
La medicina genómica a su vez se enriquece con la comprensión de la proteómica.
Medicina Genómica Proteómica
Genoma Estructural Genoma Funcional
Mapeo del Genoma Secuencia
Génica
Enfermedades Monogénicas Enfermedades
Multifactoriales
Análisis de un gen Análisis de múltiples genes
Diagnóstico específico
del ADN Reconocimiento de susceptibilidad
génica
Etiología
(mutación) Patogénesis
Los análisis
genéticos son considerados, por la oficina de Control Tecnológico de EEUU, como
el área de más rápido crecimiento en el diagnóstico médico. Se calcula que este desarrollo se
incrementará hasta 10 veces en la
presente década.
Sin embargo, la aplicación inapropiada y
prematura de los programas de screening
o tamizaje, puede ocasionar efectos no deseados o incrementar los costos en
salud sin un beneficio demostrable y evidente. Veamos un ejemplo:
En el asesoramiento genético de riesgo de
cáncer de mama
- La presencia de una
mutación o resultados inciertos pueden causar “daño” psicológico individual o
familiar
- El conocimiento de
la presencia de una mutación puede ser utilizada con fines discriminatorios
- La ausencia de una
mutación familiar genera falsa sensación de seguridad
Veamos consecuencias prácticas de la determinación del riesgo genético. En
un estudio observacional prospectivo (Lerman
et al, Prev Med 2000; 31: 75-80), de 216 mujeres de familias con cáncer de
mama y ovario hereditario (84 portadoras de mutaciones, 83 no portadoras y 49
que rechazaron la prueba), la utilización de la cirugía profiláctica y el
comportamiento de vigilancia se evaluaron un año después de la prueba BRCA1 /
2. Solo el 3% de las portadoras no afectadas fue sometido a mastectomía
profiláctica durante el período de seguimiento de 1 año. Entre las restantes,
hubo en las portadoras mayor empleo de mamografía (68%) que entre las no
portadoras (44%). Las mujeres de 25 a 39 años tuvieron significativamente menos
probabilidad de ser sometidas a mamografías que las de 40 años o más. Hubo
tendencia a asociación de la angustia relacionada con el cáncer (p <0.07)
con la adherencia en el análisis bivariado pero no en el multivariado. Con
respecto al riesgo ovárico, solo en el 13% de las portadoras se realizó
ooforectomía profiláctica; de las portadoras restantes, solo el 21% informó un
CA125 y el 15% realización de ecografía transvaginal.
Un contexto en el que la
genética ofrece posibilidades cada vez más amplias, y algunas aún insospechadas
es el de la medicina embriofetal.
Dice un proverbio oriental: “El niño al nacer tiene un año de
vida”.
El espectro
de la medicina embriofetal incluye
- Diagnóstico pre implantación
- Estudio de células fetales en circulación materna
- Determinación de genes candidatos
a) El diagnóstico pre implantación es una técnica disponible desde
1990 como parte del progreso de la
medicina reproductiva y la biología molecular. Permite definir a partir de biopsia la presencia de anomalías cromosómicas en
ovocitos y embriones,y seleccionar los embriones generados in vitro antes de
llevar a cabo la transferencia al útero para continuar el desarrollo
embrionario. En palabras del profesor J L Simpson “El Diagnóstico Genético Pre
Implantación ha evolucionado desde un enfoque genético estrecho a indicaciones
más amplias y novedosas, que la comunidad genética no había previsto inicialmente”.
Tiene iguales indicaciones que el
diagnóstico prenatal tradicional, evita procedimientos invasivos posteriors y
también el aborto inducido en embarazos “clínicos”. Tal como ocurrió con el
diagnóstico prenatal en la década del 80, en la presente década habrá una mayor
demanda por parte de las parejas para el diagnóstico pre implantación. Debe contemplarse tanto la autonomía de la
paciente como la objeción de conciencia.
b) El estudio de células fetales en circulación materna es un nuevo abordaje
para diagnóstico y monitoreo prenatal no invasivo, que define el desarrollo de
marcadores epigenéticos en plasma, el desarrollo y análisis cuantitativo de
marcadores de ARN en plasma, y la contribución hematopoyética de ácidos
nucleicos en plasma. El número de células fetales en la circulación
materna es escaso. Estas células, sin
embargo persisten por décadas en la madre post parto. El ADN y ARN fetal en suero
materno puede ser identificado, aislado, amplificado e hibridizado por microarrays, permitiendo la detección de
microdeleciones y rearreglos teloméricos.
Un ejemplo típico es el del
estudio colaborativo del NIH, NIFTY, para el diagnóstico prenatal de síndrome
de Down. Su sensibilidad es comparable con método de “screening”
único, y su Especificidad
superior a métodos de “screening” no invasivos
c) En lo que hace a la determinación de genes candidatos, son genes que se
encuentran con mayor frecuencia en afectados que en la población general. El
control es la madre del afectado. La metodología del estudio incluye la
definición del desequilibrio de ligamiento, el test de asociación con la patología, la demostración de
su presencia en otras especies y la confirmación en ensayos de transferencia
génica.
Como ejemplos de genes candidatos cuyas mutaciones pueden generar patología se pueden citar:
Factor alfa de crecimiento (TGF a) -------> Labio leporino
Sonic hedgehog (SHH) --------> Holoprosencefalia
Conclusión.
Las
técnicas diagnósticas permiten aclarar mecanismos etiopatogénicos e implementar estrategias
de prevención. En
el pasado completar esta secuencia llevaba décadas, hoy, para
bien de la humanidad, los tiempos se han acortado
Establece la UNESCO que:
- No debe permitirse la clonación con fines de reproducción en seres humanos.
- Toda persona debe tener acceso a los progresos en materia de genoma humano.
- La investigación deberá orientarse a aliviar el sufrimiento y mejorar la salud.
El avance
biotecnológico no debe confundirnos: Ni el acto médico, ni el inicio de la vida
pasan por la molécula. La biología molecular es una herramienta más a
disposición del médico en su incesante lucha contra el dolor.
COLABORADORES
EPIDEMIOLOGIA GENÉTICA Y
BIOTECNOLOGÍA
Eduardo Castilla
Jorge Lopez Camelo
Fernando Poletta
Lucas Jimenez
Juan Gili
Mariana Piola
Julia Ratowiecki
Mariela Pawluk
GENÉTICA Y DIAGNÓSTICO PRENATAL
Florencia Petracchi
Maria Laura Igarzabal
Lucas Otaño
Horacio Aiello
Laura Kopcow
Diego Calvo
Cristina Matt
Maria Celeste Michia
Santiago Lippold
Viviana Cosentino
Sabrina Valeria López
Werther Adrián Clavelli
Lina Nuñez
Pablo Kalfayan
Analía Rodriguez
Verónica Andrea Gonzalez Gabelloni
Tamara Mohamad
Luis Beligoy
CITOGENÉTICA Y GENÉTICA MOLECULAR
Tetsuji Matayoshi
Patricia Gargallo
Angela Solano
Mariana Ogawa
Andrea Figueroa
Florencia Cardoso
Daiana Dominguez
Referencias
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Últimos documentos publicados
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