Síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas

Dr. Mariano Giorgi
Jefe de la Unidad de Prevención Cardiovascular - Sección Cardiología - Departamento de Medicina

Tal vez una de las principales preocupaciones de pacientes y médicos es la aparición de efectos adversos musculares durante el tratamiento con estatinas. La proliferación de información acerca de los potenciales efectos adversos de las estatinas (entre ellos los efectos adversos musculares) han tenido como consecuencia que, frecuentemente, los médicos reciben consultas de pacientes tratados con estatinas y que refieren molestias musculares, desde molestias o calambres hasta dolor y debilidad. Esta circunstancia se ha asociado a un incremento en la discontinuación del tratamiento con estas drogas  y un incremento en la morbimortalidad cardiovascular. Esto se desprende, por ejemplo, de un reciente estudio danés, sobre un total de 508800 sujetos tratados con estatinas,en el que se observa una asociación entre el incremento en la cantidad de noticias publicadas sobre estatinas en los medios y un aumento del 26% en el riesgo de sufrir un infarto y del 18 % en el riesgo de muerte de causa cardiovascular en los pacientes que abandonaron el tratamiento precozmente (figura 1)

Figura 1. Asociación entre noticias publicadas sobre estatinas, discontinuación de estatinas y morbimortalidad cardiovascular. Adaptado de Eur Heart J. 2016 Mar 14;37(11):908-916

La pregunta obligada en este punto es: ¿cuál es la magnitud de este efecto adverso? Las cifras disponibles dependen de la fuente y de la metodología usada para evaluar el síntoma. El valor más bajo (5 casos por cada 10000 pacientes tratados durante 5 años) corresponde a la información de meta-análisis de ensayos controlados aleatorizados de estatinas y por lo tanto, se remite a una población muy seleccionada (Lancet 2016; 388: 2532–61). En el otro extremo (22% de efectos adversos musculares en sujetos tratados con estatinas) la información proviene de estudios epidemiológicos realizados con metodologías inadecuadas para discriminar la causa del síntoma (Gen  Intern Med 2008;23:1182-6). Para complejizar aún más el tema, ha habido estudios que han malinterpretado datos y han desatado una larga controversia entre prestigiosas publicaciones médicas (BMJ 2014;349:g5176 doi: 10.1136/bmj.g5176). En la actualidad se estima que del total de pacientes tratados con estatinas sólo un 5 a 6 % tienen intolerancia muscular confirmada (Can J Cardiol 2016;32:S35). La comprobación de que el efecto adverso es atribuible al fármaco es uno de los puntos más relevantes en el abordaje clínico de este problema.

Una de las primeras consideraciones a tener en cuenta es descartar la presencia de daño muscular, expresado por valores de CPK superiores a 10 veces el valor máximo normal, y no atribuibles a causas evidentes como trauma o ejercicio intenso. En segundo lugar, valorar la posibilidad que los síntomas se deban a otras causas: hipotiroidismo, enfermedades autoinmunes, problemas osteomusculares, uso de fármacos que interactúan con estatinas.  Descartadas éstasel paso siguiente es poder transformar la subjetividad del síntoma en una medida más objetiva para determinar la causalidad síntoma- estatina. Hasta el presente, el modo más eficaz para hacerlo es utilizar un sistema de puntajes (score). Varias guías de práctica clínica (National Lipid Association, European Atherosclerosis Society) han sugerido el uso de el score desarrollado por Rosenson y colaboradores (tabla 1) que, basándose en las pautas de imputabilidad de efectos adversos a fármacos propuesta por Naranjo hace varias décadas, brinda elementos prácticos y simples para el manejo de este problema. Resumidamente, el score propone que los síntomas pueden estar relacionados con las estatinas de modo probable, posible o improbable, de acuerdo con el puntaje obtenido.

Tabla 1.  Score clínico de mialgias por estatinas. Adaptado de CardiovascDrugsTher2017;31:179

Más allá de los números del score, el concepto de base es valorar la presencia de una relación temporal plausible (entre el inicio del tratamiento y la aparición de síntomas), la distribución simétrica con compromiso de grandes masas musculares y, tal vez lo más desafiante desde el punto de vista práctico, el comportamiento de los síntomas entre la suspensión y la reexposición a las estatinas. El uso de esta herramienta, que seguramente será optimizada en el futuro, nos provee de elementos de juicio ante pacientes que, en ocasiones, podrían estar manifestando un efecto nocebo a las estatinas, tal como lo sugiere un análisis post-hoc del ensayo aleatorizado ASCOT-LLA. Durante la fase de doble ciego, no hubo diferencias en la tasa de reporte de eventos adversos musculares entre los pacientes que recibían atorvastatina respecto de placebo (2% y 2,03% por años, respectivamente). Sin embargo, en una etapa abierta del estudio el reporte de eventos musculares fue un 41% más elevado entre los que recibían estatinas respecto de los que no. Pareciera ser, según este estudio, que saber que uno está recibiendo un medicamento que podría causarle un efecto adverso incrementa la posibilidad de reportarlo.

En conclusión, el problema es frecuente y la suspensión del tratamiento no está exenta de riesgo. Por lo tanto, intentar discernir las causas y procurar mantener la persistencia del tratamiento podría redundar en una reducción del riesgo de eventos cardio y cerebrovasculares.

Bibliografía recomendada:

Nielsen SF, Nordestgaard BG. Negative statin-related news stories decrease statin persistence and increase myocardial infarction and cardiovascular mortality: a nationwide prospective cohort study.Eur Heart J. 2016 Mar 14;37(11):908-916

Horton R.Offline: Lessons from the controversy over statins.Lancet. 2016; 388: 1040

Rosenson RS, Miller K, Bayliss M, Sanchez RJ, Baccara-Dinet MT, Chibedi-De-Roche D, et al..The Statin-Associated Muscle Symptom Clinical Index (SAMS-CI): Revision for Clinical Use, Content Validation, and Inter-rater Reliability.Cardiovasc Drugs Ther2017;31:179

Update of SAMS Consensus. SAMS: Statin-Associated Muscle Symptoms. Disponible en: https://www.eas-society.org/page/update_sams_paper

Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, et al..ASCOT Investigators.Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase.Lancet 2017; 389: 2473-2481