El Parto Prematuro: Un desafío para la Salud Pública

Ph Dr. Lucas Gabriel Giménez
Laboratorio de Epidemiología Genética CEMIC-CONICET

El Parto Prematuro es una complicación que afecta alrededor del 12% de los embarazos y se asocia a problemas médicos complejos, cuyo impacto en los individuos, las familias y la sociedad lo colocan en el primer lugar entre las causas que contribuyen a la mortalidad y la discapacidad. El predictor de parto prematuro más utilizado hasta el día de hoy sigue siendo la historia obstétrica de un parto prematuro previo. Por lo tanto la identificación de mecanismos cuya modulación extienda el embarazo para obtener mayor desarrollo fetal, puede producir una diferencia sustancial en los resultados perinatales. Debido al alto impacto que esta patología compleja tiene en la Salud Pública a nivel mundial, Bill Gates ha incluido entre los 10 avances que pueden mejorar nuestra calidad de vida, identificar el grupo de mujeres con mayor riesgo de tener un parto prematuro por medio del desarrollo de un test predictivo, lo cual podría permitir a los médicos tomar medidas necesarias para prevenir un parto pretérmino y dar al niño una mejor oportunidad de sobrevivir. (Los 10 inventos que cambiarán el mundo según Bill Gates , Clarín 14/03/2019)

Para abordar esta compleja problemática, la Unidad Ejecutora CEMIC-CONICET, en colaboración con el Estudio Colaborativo Latinoamericano de Malformaciones Congénitas (ECLAMC), la Maternidad Nuestra Señora de las Mercedes de Tucumán, el Departamento de Pediatría de la Universidad de Iowa (Estados Unidos), y el Instituto Nacional de Genética Medica Populacional (INaGeMP - Brasil), ha ideado un proyecto de investigación con un enfoque multidisciplinario, titulado: “Estudio de factores genéticos, metabólicos, y socioambientales maternos como potenciales predictores del parto prematuro y del posterior desarrollo infantil” que tiene por finalidad identificar variables predictoras del parto prematuro en el primer trimestre de gestación y su impacto en el posterior desarrollo infantil a dos años de seguimiento.
El proyecto representa una línea de investigación traslacional totalmente nueva dentro de la institución CEMIC-CONICET, cuyo valor agregado es la realización de un abordaje multidisciplinario innovador y en colaboración que permite integrar la experiencia y los recursos emplazados de los Grupos de Investigación y los Departamentos de Asistencia Médica con el uso de tecnologías de última generación, para el desarrollo de una herramienta de diagnóstico temprano (pre-sintomático) de un futuro parto prematuro en poblaciones de bajo riesgo. Este proyecto de investigación ha sido presentado, evaluado y adjudicado con éxito por el Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET) durante el año 2018, dada la relevancia y vigencia de la temática estudiada, para su financiamiento, en el marco
de la convocatoria Proyectos de Investigación de UE CONICET. (Nacer antes de tiempo: en diez años, aumentaron casi un 20% los partos prematuros, La Nación, 13/05/2019)
El primer objetivo del proyecto es evaluar conjuntamente factores genéticos, metabólicos, clínicos, psicológicos y sociodemográficos, bajo un modelo multidimensional, que permita crear un escore de riesgo individual para cada embarazo y obtener un índice de predicción con un mínimo esperado de 80% de sensibilidad y especificidad. El abordaje de esta metodología se enmarca en redes neuronales, de vasta aplicación en bioinformática.

El segundo objetivo tiene como finalidad el seguimiento por dos años de los recién nacidos prematuros y su familia, para evaluar el desarrollo de los dominios cognitivos, de lenguaje, socioemocionales y de conducta adaptativa. Cabe destacar que el presente estudio involucra transversalmente a varias unidades de la institución, tales como genética y genómica, unidad de análisis clínicos, virología, salud materno fetal, neonatología, epidemiología genética, pediatría y neurobiología aplicada.
Este proyecto está basado en un estudio previo “Genetic Studies of Maternal Fetal Effects in Prematurity” desarrollado tiempo atrás por los Dres. Enrique Gadow (Unidad de Genética-CEMIC) y Jeff Murray (Jefe del Departamento de Pediatría de la Universidad de Iowa, Estados Unidos), con la colaboración Maternidad Nuestra Señora de La Merced de Tucumán, y financiado por la Fundación March of Dimes (Estados Unidos). Este aporte ha sido fundamental para el avance del conocimiento en el área, lo cual se ve reflejado en diversos trabajos publicados en revistas científicas internacionales sobre diferentes aspectos del parto prematuro durante los últimos años (Gimenez et al., 2017, Gimenez et al., 2016, Kaluarachchi et al., 2016, Mann et al., 2013, Krupitzki et al., 2013, Ryckman et al., 2012), donde fue posible confirmar la heterogeneidad genética e identificar marcadores moleculares específicos para los diferentes subtipos clínicos del parto prematuro. Actualmente por medio de la colaboración con el INaGeMP (www.inagemp.bio.br) bajo la dirección del Dr. Roberto Giugliani y la coordinación del Dr. Jorge López Camelo (Director de la Dirección de Investigación del CEMIC y de la Unidad Ejecutora CEMIC-CONICET), el Laboratorio de Epidemiología Genética del CEMIC, y el Departamento de Genética Médica del Hospital de Clínicas de Porto Alegre (Brasil) estamos realizando una especialización en el manejo de tecnologías de alto rendimiento, mediante la secuenciación masiva de
genes en chips exómicos personalizados (Next generation Sequencing NGS) de 5 genes específicos asociados al parto prematuro, identificados previamente por el grupo de trabajo, promoviendo la generación de un gran volumen de datos. Por este motivo, la rotación en un centro de referencia en Sudamérica (Servicio de Genética MédicaHospital de Clínicas de Porto Alegre-HCPA), permitirá al CEMIC y la Unidad Ejecutora contar con la capacitación necesaria para el desarrollo de potentes herramientas bioinformáticas para el alineamiento, ensamblaje y posterior análisis de los datos generados a través de estas tecnologías de alto rendimiento. Teniendo como finalidad la identificación de variantes de susceptibilidad que podrían advertir la ocurrencia del parto prematuro de acuerdo a subtipo clínico, para luego integrar está información genética con factores metabólicos, clínicos, psicológicos y sociodemográficos, bajo un modelo multidimensional, que nos permita crear un escore de riesgo individual para cada embarazo y obtener un índice de predicción.

Bibliografia.
GIMENEZ, L. G., KRUPITZKI, H. B., MOMANY, A. M., GILI, J. A., POLETTA, F. A., CAMPANA, H.,
COSENTINO, V. R., SALEME, C., PAWLUK, M., MURRAY, J. C., CASTILLA, E. E., GADOW, E.
C. & LOPEZ-CAMELO, J. S. 2016. Maternal and neonatal epidemiological features in clinical
subtypes of preterm birth. J Matern Fetal Neonatal Med, 29, 3153-61.
GIMENEZ, L. G., MOMANY, A. M., POLETTA, F. A., KRUPITZKI, H. B., GILI, J. A., BUSCH, T. D.,
SALEME, C., COSENTINO, V. R., PAWLUK, M. S., CAMPANA, H., GADOW, E. C., MURRAY, J.
C. & LOPEZ-CAMELO, J. S. 2017. Association of candidate gene polymorphisms with clinical
subtypes of preterm birth in a Latin American population. Pediatr Res. Apr 20. doi:
10.1038/pr.2017.109
KALUARACHCHI, D. C., MOMANY, A. M., BUSCH, T. D., GIMENEZ, L. G., SALEME, C., COSENTINO,
V., CHRISTENSEN, K., DAGLE, J. M., RYCKMAN, K. K. & MURRAY, J. C. 2016. Polymorphisms
in NR5A2, gene encoding liver receptor homolog-1 are associated with preterm birth. Pediatr
Res, 79, 776-80.
KRUPITZKI, H. B., GADOW, E. C., GILI, J. A., COMAS, B., COSENTINO, V. R., SALEME, C., MURRAY,
J. C. & LOPEZ CAMELO, J. S. 2013. Environmental risk factors and perinatal outcomes in
preterm newborns, according to family recurrence of prematurity. Am J Perinatol, 30, 451-61.
MANN, P. C., COOPER, M. E., RYCKMAN, K. K., COMAS, B., GILI, J., CRUMLEY, S., BREAM, E. N.,
BYERS, H. M., PIESTER, T., SCHAEFER, A., CHRISTINE, P. J., LAWRENCE, A., SCHAA, K. L.,
KELSEY, K. J., BERENDS, S. K., MOMANY, A. M., GADOW, E., COSENTINO, V., CASTILLA, E.
E., LOPEZ CAMELO, J., SALEME, C., DAY, L. J., ENGLAND, S. K., MARAZITA, M. L., DAGLE,
J. M. & MURRAY, J. C. 2013. Polymorphisms in the fetal progesterone receptor and a calciumactivated potassium channel isoform are associated with preterm birth in an Argentinian
population. J Perinatol, 33, 336-40.
RYCKMAN KK, FEENSTRA B, SHAFFER JR, BREAM EN, GELLER F, FEINGOLD E, WEEKS DE,
GADOW E, COSENTINO V, SALEME C, SIMHAN HN, MERRILL D, FONG CT, BUSCH T,
BERENDS SK, COMAS B, CAMELO JL, BOYD H, LAURIE CC, CROSSLIN D, ZHANG Q,
DOHENY KF, PUGH E, MELBYE M, MARAZITA ML, DAGLE JM, MURRAY JC. 2012.
Replication of a genome-wide association study of birth weight in preterm neonates.J Pediatr,
2012, 160(1):19-24.e4.