Tratamiento individualizado en Fibrosis Quística

Dr. Santiago Manuel Vidaurreta
Jefe de Departamento de Pediatría. Hospital Universitario CEMIC. Director de la Carrera de Especialista Universitario de Pediatría. Instituto Universitario CEMIC.

El manejo clínico de la Fibrosis Quística (FQ) ha sido exclusivamente pediátrico durante largo tiempo. En las décadas de los 50 y 60, muy pocos niños con la enfermedad alcanzaban la edad adulta. Esto se ha revertido hacia fines del milenio, y en la actualidad en la mayoría de los países desarrollados existe mayor población de pacientes adultos con FQ que pediátricos, debido al aumento de la expectativa de vida.

En los últimos 50 años, la mayoría de los nuevos tratamientos fueron dirigidos a modificar uno o dos de los componentes más sobresalientes de la enfermedad: la viscosidad de las secreciones bronquiales y la infección crónica de las vías aéreas. Pero esto comenzó a modificarse a partir de 1989, con el descubrimiento del gen que codifica la información para la Proteína Reguladora  de la Conductancia Transmembrana (CFTR por sus siglas en inglés), que permitió identificar el defecto básico de la enfermedad. El mismo se encuentra ubicado en el brazo largo del cromosoma 7 (7q31).

La CFTR  se encuentra en la membrana plasmática apical de las células de la vía aérea, intestinales y de las glándulas exocrinas. Uno de sus roles primarios en pulmón es mantener la homeostasis de la superficie líquida en la vía aérea actuando como canal de cloro y regulando los canales epiteliales de sodio sensibles a amiloride (ENaC) ATP dependientes. El gen codifica un ARNm que participa en la síntesis de la proteína en el retículo endoplásmico. La misma es procesada y glicosilada en el aparato de Golgi y secretada hacia la membrana plasmática.  Durante el proceso de síntesis, plegamiento y degradación del canal intervienen diferentes moléculas que interaccionan con la CFTR formando complejos que se acoplan al esqueleto celular permitiendo regular la inserción de la CFTR dentro de la membrana celular, su activación, conductancia y degradación.

En la actualidad se reconocen más de 1900 mutaciones que actúan en diferentes sitios de la CFTR, por lo que se han dividido en 6 clases (Figura 1)

A grandes rasgos, las mutaciones clases I, II y III conducen al fenotipo clásico de la FQ, con insuficiencia pancreática y un CFTR no funcional; mientras que IV, V, y VI producen un CFTR parcialmente funcional y están asociadas con una forma más leve de la enfermedad. Las mutaciones de Clase I resultan en una proteína CFTR no funcionante, por defectos en la síntesis del ARNm debido a mutaciones sin sentido que producen la finalización prematura de la lectura (stop codons), así como mutaciones que incluyen alteraciones en el empalme y deleciones cromosómicas. Las Clase II son las más frecuentes, entre ellas  la F508del. Por alteraciones, especialmente en el plegamiento de la proteína, se altera el tráfico intracelular de la misma a la superficie celular. En las mutaciones Clase III y IV, la CFTR llega a la membrana celular pero no funciona correctamente. En las Clase III hay una reducción en la apertura de los canales de cloro por defecto en la regulación y activación (gating); mientras que en las Clase IV la conductancia del canal está reducida aunque el mismo permanezca abierto. En las mutaciones Clase V se encuentra reducida la eficiencia en la producción de CFTR, especialmente por afectación del plegamiento y las Clase VI son poco frecuentes pero resultan en escasa cantidad de CFTR funcional en la superficie celular, debido a una disminución en la estabilidad y aumento en la degradación.

Para las diferentes clases de mutaciones existe desarrollo de tratamientos, algunos ya disponibles para los pacientes  y otros en fase de investigación. Esto conlleva la necesidad de poder individualizar las mutaciones de cada paciente y en función de ello dirigir el tratamiento.

Las mutaciones clase I representan quizás el mayor desafío, ya que no cuentan con un ARNm estable. Las posibilidades en este caso se dirigen a terapia génica (se han probado técnicas con vectores virales, especialmente mediadas por adenovirus, o con vectores lipídicos no virales), pero se encuentran aún en fases muy tempranas de investigación. En las mutaciones que presentan un codón de finalización prematuro, particularmente el Gly542X, se ha testeado el uso de Ataluren.   El Ataluren (PTC124) ha sido diseñado para permitir al ribosoma ignorar la señal de parada prematura y continuar la traducción del ARNm, lo que resulta en la formación de una proteína funcional. El Ataluren está siendo investigado actualmente para su uso en pacientes con mutación sin sentido en distrofia muscular de Duchenne / Becker y en fibrosis quística. Los últimos estudios Fase 3 incluyendo 238 pacientes con FQ con mutaciones de finalización de codón han sido terminados por no cumplir con los objetivos de mejoría de función pulmonar (VEF₁) a las 48 semanas de tratamiento, excepto en un subgrupo de individuos que no recibían simultáneamente aminoglucósidos inhalados (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02456103). 

Otro grupo de tratamiento son los moduladores de la CFTR. Entre ellos encontramos los potenciadores como el ivacaftor (VX-770), compuestos de quinolina carboxamida que mejoran la funcionalidad del canal insertado, y han manifestado su mayor efectividad en las mutaciones de Clase III. Esta molécula aumenta el tiempo de apertura del CFTR en la superficie celular aumentando el pasaje de cloro por los canales de CFTR. Los primeros estudios para la mutación G551D se realizaron en cultivos celulares y dieron pie a los ensayos clínicos con la droga. Uno de los primeros estudios publicados fue el Estudio STRIVE, con 161 sujetos mayores de 12 años de edad todos portadores de al menos una mutación G551D-CFTR, 83 de los cuales recibieron ivacaftor 150 mg cada 12 horas por vía oral, y 78 placebo. En este estudio se demostró una mejoría del VEF₁ a las 24 semanas de 10,6% vs. el grupo placebo (p<0.001), que comenzó a notarse desde las 2 semanas de iniciar  la administración, y que se mantuvo por las 48 semanas de duración del estudio. Asimismo el grupo tratamiento experimentó 55% menos exacerbaciones con respecto al grupo placebo (p<0.001) durante 48 semanas; aumentaron 2,7 Kg más de peso (p<0.001) y  disminuyeron en 48,1 mmol/L la concentración de cloro en el sudor (como medida de actividad de CFTR) (p<0.001). Similares resultados fueron encontrados en niños entre 6 y 12 años de edad (Estudio ENVISION). Actualmente se ha extendido su indicación a portadores de la mayoría de las mutaciones Clase III en niños mayores de 6 años de edad y se encuentran en desarrollo estudios en otras clases de mutaciones  así como en niños de 2 a 5 años de edad (Estudio KIWI) y en niños de 12 a <24 meses de edad (Estudio ARRIVAL)

Las mutaciones Clase II representan en sí mismas un desafío, ya que dentro de ellas se encuentra la F508del (deleción de 3 pares de bases en posición 508 que codifican fenilalanina), que fue la primera mutación descripta. Aproximadamente el 45% de los pacientes son homocigotas para esta mutación, que se encuentra presente en el 80 a 90% de los enfermos heterocigotas, aunque las cifras pueden variar según la raza o la región geográfica donde habiten. Para intentar modular  el defecto de transporte de la CFTR a la membrana, se estudiaron medicamentos “correctores” dentro de los cuales se encuentra el lumacaftor (VX-809). Sin embargo, diferentes estudios y una revisión sistemática no han podido demostrar mayor eficacia de los correctores comparados con placebo utilizados como monoterapia.

Dos estudios virtualmente idénticos, multicéntricos, randomizados, doble ciego y controlados con placebo se han llevado a cabo entre 2013 y 2014 para evaluar el efecto de la combinación de lumacaftor (LUM) con ivacaftor (IVA). Ambos fueron simultáneos y de similar diseño, incluyeron en total 1108 pacientes homocigotas para F508del, randomizados para recibir 1;1;1 LUM 600mg /día- IVA 250 mg bid; LUM 400 mg bid-IVA 250 mg bid; o placebo bid. En el estudio TRAFFIC se incluyeron 559 pacientes y en el estudio TRANSPORT, 563. El objetivo primario fue el cambio del VEF₁ en valores absolutos entre el comienzo y la semana 24. Como objetivos secundarios se incluyeron modificaciones absolutas en el índice de masa corporal (BMI) y en las exacerbaciones reportadas por los pacientes. Se encontró una diferencia significativa en ambas ramas con respecto a placebo (diferencia absoluta de 2,6 a 4%, p<0.001, que corresponden a una diferencia relativa de 4,3 a 6,7%, p<0.001), disminución de la tasa de exacerbaciones pulmonares de 30 a 39% menor en los grupos de tratamiento vs. el grupo placebo (p<0.001) y un aumento del BMI de 0,24 a 0,28 Kg/m² en el grupo tratamiento vs. placebo (p<0.001) después de 24 semanas. Presentaron mayor discontinuación (4,2% en el grupo LUM-IVA y 1,6% en el grupo placebo), especialmente por  alteraciones hepáticas y aumento de la CPK. Otro estudio (PROGRESS) continuó el seguimiento de estos pacientes por 96 semanas más, demostrando que los efectos beneficiosos de la combinación continúan sobre la función pulmonar, estado nutricional y rango de exacerbaciones después de 120 semanas de tratamiento. Cuando se comparó la función pulmonar de estos pacientes con los pacientes del Registro de la US Cystic Fibrosis Foundation como control pareado, se observó una disminución de 42% de declinación funcional en los pacientes tratados con LUM-IVA lo que implica que podría modificar la progresión de la enfermedad.

En algunos pacientes homocigotas F508del con marcado deterioro de la función pulmonar, e hiperreactividad bronquial demostrada, el LUM-IVA ha demostrado producir descensos en la función pulmonar que han requerido suspensión del tratamiento. Una nueva droga correctora, el tezacaftor  (VX-661), en combinación con IVA ha demostrado mayor tolerabilidad y menor interacción con el citocromo P-450-3A que el LUM-IVA.